[i]В 1960 году он оказывается единственным выжившим пассажиром авиалайнера, который падает посредине Атлантического океана, рядом с тайным входом в подводный город Восторг (англ. Rapture). Джеку ничего не остаётся, как подплыть к высокому маяку, рядом с местом крушения и спуститься в батисфере в город. Когда он прибывает в батисфере в неведомое ему место, с ним связывается по рации местный житель по имени Атлас. Он предлагает помощь и становится для Джека единственной спасительной ниточкой в этом месте.
Джек узнаёт, что находится в городе, который погружен в хаос и населён мутантами и призраками. Атлас рассказывает Джеку, что человек, который создал этот город, Эндрю Райан, почему-то сейчас решил его разрушить. Райан следит за каждым движением Джека через камеры охраны, считая его агентом либо ЦРУ, либо КГБ и постоянно пытается уничтожить, активируя охранные системы и насылая на него агрессивных мутантов, которыми, по словам Атласа, управляет с помощью феромонов.
Чтобы Джеку было проще выжить, Атлас знакомит его с возможностями АДАМа и рассказывает ему о том, что это такое. АДАМ — это генетический материал, который вертит «колесо жизни» города, даёт людям сверхспособности, но в то же время разрушает их тела и разум, заставляет сражаться друг с другом из-за него. Его источником являются маленькие девочки, которых зовут Маленькими Сестричками. Это ментально модифицированные девочки, которых защищает Большой Папочка — громила в водолазном костюме. Когда Джек впервые встречается с Сестричкой, Атлас старается убедить его, что для выживания Джек должен их убивать, но неожиданно появляется некая Тененбаум, которая просит Джека освободить девочек от страданий. Для этого она даёт Джеку особый плазмид, который позволяет вернуть Маленьким Сестричкам человеческую сущность. Сделав это, Джек получает лишь часть от всей дозы АДАМа, содержащейся в Сестричке, но доктор Тененбаум обещает вознаградить Джека за спасение девочек. Решением убивать или спасти Сестричек игрок определяет концовку игры. Если игрок освобождает первую Сестричку, то Атлас пытается убедить его, что это неправильно, но не настаивает на дальнейшем выборе игрока убивать или освобождать Сестричек.
Атлас просит Джека помочь ему освободить его семью, которая заперта в батисфере в Дарах Нептуна. Но как только Джек по тайной тропе контрабандистов приходит к батисфере, Райан взрывает её. Обезумевший от горя Атлас клянется отомстить Райану и не сомневается, что Джек, уже настроенный против Райана, поможет ему. Джек попадает в Аркадию, парк, который обеспечивает кислород всему городу, где Райан вновь проявляет свою кровавую натуру: он отравляет деревья ядовитым газом, а потом на глазах Джека убивает ботаника Джулию Лангфорд, которая знала, как спасти деревья. Следуя рекомендациям Джулии, которые ей всё-таки удалось оставить, и советам Атласа, Джеку удаётся спасти Аркадию. Пройдя через Форт «Весёлый» Джек попадает в Гефест — место, где находится центр управления Восторгом. Атлас предупреждает Джека, что Райан теперь во всеоружии и Джеку ничего не остаётся, как пойти в офис Райана и разделаться с ним, иначе он убьёт их обоих
Джеку удаётся взломать охранную систему офиса Райана. Но, когда тот видит Джека воочию, он понимает, что тот его собственная плоть и кровь — его сын. Он не может поднять руку на своего сына и решает с его помощью покончить с собой, но перед этим он открывает Джеку глаза на то, что тот лишь исполнял чужие приказы и демонстрирует это, приказав с помощью фразы «будь любезен» убить себя. После гибели Райана Джек с помощью генетического ключа Райана останавливает запущенную им процедуру разрушения города. Ощущая свой триумф и полную безнаказанность Атлас, смеясь, признается Джеку, что никакого Атласа никогда не было, и он на самом деле — Фрэнк Фонтейн. А Джек был закодирован исполнять любые приказы, как только ему скажут фразу «будь любезен». После остановки процедуры разрушения включается система безопасности офиса Райана, но Джека успевают спасти доктор Тененбаум и её Сестрички.
Джек попадает в дом Тененбаум, где живут Сестрички, излеченные от воздействия АДАМа. Тененбаум рассказывает Джеку, что он был послушным инструментом Фонтейна, а доктор Сушонг внедрил в мозг Джека фальшивые воспоминания и команды, с помощью которых Фонтейн руководил Джеком. Ей удаётся снять часть кодирования, с помощью которого Фонтейн мог руководить действиями Джека. Чтобы больше узнать о том, что с ним делали, Джек направляется в квартиру Сушонга.
Фонтейн, узнав, что Джек больше не подчиняется фразе «будь любезен», приходит в ярость. Но у него остаётся возможность приостанавливать работу сердца Джека, отнимая у него здоровье. Обыскав апартаменты Сушонга, Джек узнает, что тот сделал специальное средство за номером 192 по приказу Фонтейна, который боялся потерять свою власть. Это средство снимает ментальную зависимость от АДАМа. Тененбаум вспоминает, что украла какое-то секретное средство у Сушонга, и теперь понимает, что оно значило. Но в ее квартире Джек средства не находит, потому что до этого ее обыскали люди Фонтейна. Тененбаум предполагает, что средство находится в доме Фонтейна и её догадка оказывается верной.
Джек, обыскав дом Фонтейна, находит средство номер 192. Но его оказывается слишком мало, что к тому же приводит к проявлению побочного эффекта: Джек больше не может контролировать активацию необходимых ему плазмидов и поэтому вынужден искать ещё одну дозу средства за номером 192. Тененбаум советует Джеку обыскать люксы Меркурия, где находилась лаборатория Сушонга. В лаборатории Сушонга Джек находит ещё одну дозу средства и после того, как принимает её, побочные эффекты устраняются. Освободившись от влияния Фонтейна, Джек получает возможность наконец осуществить свою месть. Чтобы добраться до Фонтейна, Тененбаум предлагает Джеку замаскироваться под Большого папочку, тогда одна из сестричек проведёт его к нему. По прибытию Джека, Фонтейн принимает огромную дозу АДАМа, действительно становясь похожим на Атланта. В конце концов, Джеку и Сестричкам удаётся победить Фонтейна.
